Farmacogenetica

FTO Farmacogenetica

Een patiënt meldt zich op uw spreekuur met een DNA paspoort en vraagt uw advies.
De uitslag is CYP2D6 *1/*4. Wat doet u?

1. Ik geef voor de belangrijkste geneesmiddelen advies op maat
2. Ik duik de literatuur in (en vraag de patiënt om over 2 weken terug te komen)
3. Ik verwijs door naar een specialist
4. Ik leg de patiënt uit dat farmacogenetica een hype is (die wel overwaait)

Farmacogenetica

Farmacogenetica is het onderzoeksgebied naar de

genetische variatie die mogelijk de 

geneesmiddelenrespons en bijwerkingen 

beïnvloedt.

Nederland is wereldwijd voorloper op het gebied 

van farmacogenetica. 

Van alle enzymen betrokken bij metabolisatie van medicatie beslaat cytochroom p450 enzymen

1. 10-20%
2. 30-40%
3. 50-60%
4. 70-80%

Ontdekking CYP2D6 traag metabolisme

Robert Smith, Londen,

Debrisoquine (anti hypertensive)

Lancet 1977

Medicatie in 1e lijn

Van de ruim 90 geneesmiddelen waarvoor een farmacogenetisch advies is opgesteld, worden er bijna 30 regelmatig voorgeschreven in de eerste lijn.
Een aantal voorbeelden:
Psychofarmaca: amitriptyline (CYP2D6), atomoxetine (CYP2D6), citalopram (CYP2C19), clomipramine (CYP2D6), doxepine (CYP2D6), escitalopram (CYP2C19), nortriptyline (CYP2D6), venlafaxine (CYP2D6)
Antilipaemica: atorvastatine (SLCO1B1), simvastatine (SLCO1B1)
Antitrombotica: clopidogrel (CYP2C19)
Pijnstilling: codeïne (CYP2D6), oxycodon (CYP2D6), tramadol (CYP2D6)

Casus 1

Een 25 jarige man werd gezien op de polikliniek vanwege geen effect op het antidepressivum nortriptyline.

Wat is de meest waarschijnlijke oorzaak?

1. Onvoldoende therapietrouw
2. Farmacogenetische oorzaak

Afgebroken door CYP2D6

Pain

codeine

dextrometorfan
dihydrocodeine
ethylmorphine
hydrocodone
norcodeine
oxycodone
tramadol

ADHD Atomoxetine (Staterra)

Anti arrhytmics
aprindine
encainide
flecainide
mexiletine
N-propylajmaline
procainamide
propafenone
sparteine

Anti dementia

galanthamine

nicergoline

Anti depressives
amitryptyline
clomipramine
desipramine
imipramine
nortryptiline
citalopram
desmethylcitalopram
fluoxetine
fluvoxamine
maprotiline
mianserin
minaprine
mirtazapine
paroxetine
venlafaxine
Antidiabetics
fenformine
Anti estrogens
tamoxifen

Antihypertensives
debisoquine
guanoxan
indoramin
Anti emetics
dolasetron
ondansetron
tropisetron
Anti histaminics
mequitazine
promethazine
Appetite inhibitors
dexfenfluramine
Antipsychotics
haloperidol
perphenazine
risperidon
thioridazine
zuclopenthixol

ß blockers
alprenolol
bufuralol
bunitrolol
bupranolol
carvedilol
metoprolol
propanolol
timolol
Ca antagonists
perhexiline
MAO inhibitors
amiflamine
brofaromine
Drugs
methoxyamfetamine
MDMA, MDME
cinnarizine
flunarizine

]

Casus 1

Een 25 jarige man werd gezien op de polikliniek vanwege geen effect op het antidepressivum nortriptyline.

Genotype: CYP2D6*1/*1xN

> 3 alleles
Ultrarapid Metabolizer

https://www.knmp.nl/downloads/g-standaard/farmacogenetica

https://www.knmp.nl/downloads/pharmacogenetic-recommendations-february-2020.pdf

Enzymen kunnen INACTIVEREN of ACTIVEREN…
Wat past er bij activatie?

1. Poor metabolizer -> Side effects Ultra rapid metabolizer -> No effect
2. Poor metabolizer -> No effect Ultra rapid metabolizer -> Side effects

Inactivatie

Poor metabolizer -> Side effects
Ultra-rapid metabolizer -> No effect

Activatie

Poor metabolizer -> No effect
Ultra-rapid metabolizer -> Side effects

Hoe
vaak komt het voor dat iemand
relevante mutaties heeft?

1. zeldzaam (1-2%)
2. vrij zeldzaam (2-5%)
3. redelijk vaak (25-50%)
4. bijna iedereen heeft wel een ‘actionable’ variant

Voorspelde fenotype frequentie bij 362 Nederlands apothekers

90% had 1 of meer
'actionable'
genotypes

Casus 2

Man van 79 jaar met systolisch hartfalen werd door de apotheker geselecteerd voor een medicatiebeoordeling.
In het dossier van deze patiënt had de cardioloog vermeld dat hij “nooit meer een bètablokker mocht”.

Casus 2

De uitslag van de CYP2D6-test laat zien dat meneer een poor metabolizer is.

Het advies wat hierbij hoort is om maximaal 25% van de normale dosering metoprolol te geven of de dosering metoprolol in kleinere stappen te verhogen dan normaal.

Bij hartfalen wordt metoprolol insluipend gedoseerd. Normdosering bij hartfalen is aanvankelijk 5 mg 2dd of 12,5-25 mg 1dd metoprolol met gereguleerde afgifte (mga).

Casus 2

Dosisaanpassing bij poor metabolizers wordt alleen geadviseerd voor metoprolol en niet voor de andere bètablokkers. De intolerantie kon daarom uit het dossier worden verwijderd.

Door het koppelen van de contra-indicatie CYP2D6 POOR METABOLIZER wordt nu bewaakt op de middelen die een advies hebben voor CYP2D6 poor metabolizers die in de toekomst kunnen worden voorgeschreven.

Daarnaast is geadviseerd om bisoprolol 1,25 mg te starten indien nog een bètablokker gewenst is voor het systolisch hartfalen.

Handige links

NHG-Standpunt Farmacogenetisch onderzoek in de huisartsenpraktijk:

https://www.nhg.org/sites/default/files/content/nhg_org/uploads/nhg-standpunt_farmacogenetica_update_2020.pdf

Medicatielijst Erasmus MC

https://www.farmacogenetica.nl/images/tabellen/Klinisch_Relevante_enzymen-2020.pdf