PKPD antibiotica_CT Infectieziekten_AIOS Ziekenhuisfarmacie

• Geneeskunde
• WO
• Studiejaar 6

PKPD van antibiotica

Welk doseerregime en spiegel wanneer en waarom?

Reinier van Hest

21 januari 2025

Een patiënt (m, 79 kg, 1.78 m, kreat 82 micromol/L) start ivm verdenking sepsis (focus centraal veneus catheter) met ceftriaxon en gentamicine.
Welke dosering gentamicine adviseer je?

1. 5 mg/kg elke 24 uur
2. 5 mg/kg elke 36 uur
3. 7 mg/kg elke 24 uur
4. 7 mg/kg elke 36 uur

PKPD aminoglycosiden: effectiviteit

• Meer "killing" in vitro bij hogere concentraties 
• MIC van Gram negatieven voor genta/tobra: 0.1-2 mg/L
• Target Cmax/MIC = 8-10
• Target Cmax = 15-20 mg/L 
• Dosering gentamicine min 5 mg/kg 1dd tot max 7 mg/kg 1dd

Moore RD et al. J Infect Dis 1987;155:93; Moore RD et al. Am J Med 1984;4:657; Smith A et a. Lancet 2005;365:573

Een patiënt start ivm verdenking sepsis (focus CVC) met ceftriaxon en gentamicine. Vochtbalans is sterk positief en het kreatinine is in 24 h gestegen van 82 naar 160 micromol/l. Arts wil starten met 7 mg/kg elke 24 h. Hoe veranderen Cmax, Cmin en AUC als gevolg van de positieve vochtbalans en het gestegen kreatinine?

Een patiënt start ivm verdenking sepsis (focus CVC) met ceftriaxon en gentamicine. Vochtbalans is sterk positief, kreatinine is in 24 h gestegen is van 82 naar 160 micromol/l. Wat betekent dit voor je doseringsadvies?

1. Dosis 5 ipv 7 mg/kg, interval verlengen
2. Dosis 7 mg/kg, interval verlengen
3. Dosis 5 ipv 7 mg/kg, interval 24 h
4. Dosis 7 mg/kg, interval 24 h

Een patiënt (m, 67 j, 73 kg, eGFR 91) moet ivm sepsis eci starten met vancomycine. Welke doseringsregime adviseer je?

1. 2dd 1000 mg
2. 3dd 1000 mg
3. Oplaad 30 mg/kg, daarna 2dd 17.5 mg/kg
4. Oplaad 20 mg/kg, daarna 35 mg/kg/24 h

PKPD vancomycine: effectiviteit

Targets:

• AUC_0-24 / MIC > 400 (=AUC_0-24 > 400 bij MIC van 1 mg/l of kleiner)
• C_min als surrogaat voor AUC_0-24: 10 - 20 mg/l

Poll: welk vancomcyine TDM target wordt in jouw opleidingsinstelling toegepast?

PKPD vancomycine: effectiviteit

Targets:

• AUC_0-24 / MIC > 400 (= AUC_0-24 van 400 bij MIC van 1 mg/l of kleiner)
  
• Voorheen: C_min als surrogaat voor AUC_0-24: 10 - 20 mg/l
• Tegenwoordig: berekenen AUC_0-24 mbv 1 (C_min) of 2 (C_min+C_max) monsters en Bayesiaans schatten of 1e orde PK formules

PKPD vancomycine: effectiviteit

Targets (Rybak M. et al AmJHealthSystPharm2020):

• AUC_0-24 / MIC > 400 
• Berekenen AUC_0-24 mbv 1 (C_min) of 2 (C_min+C_max) monsters en Bayesiaans schatten of 1e orde PK formules
• Monster(s) af te nemen binnen 48 h na start; na 1e gift bij eGFR<50 ml/min
• NB Target gebaseerd op evidence mbt MRSA

De patiënt (m, 67 j, 73 kg, eGFR 91) met sepsis eci blijkt een bacteremie met Staph. epidermidis te hebben. MIC van de Staph epidermidis is 2 mg/l. Stelling: de dosis moet verhoogd worden richting een AUC van 800, bv dmv 17.5 mg/kg 4dd; risico op nefrotoxiciteit is er pas bij AUC’s groter dan 800

1. Waar
2. Niet waar

PKPD vancomycine: toxiciteit

• Evidence grens mbt nefrotoxiciteit:
  C_min: >15 mg/L¹ a 20 mg/L²
  AUC_0-24: >600 a 800 mg*h/L^3,4
  C_ss: >30 mg/L⁵
• Meta-analyse: doseren obv PK-tools geeft lager risico op nefrotoxiciteit (bij targeten Cmin)⁶
• IDSA, ASHP, NVZA richtlijnen: AUC_0-24/MIC target: 400-600^7,8

1. AAC2013 2. AmJHealthSystPharm2009 3. AAC2014 4. CID2020 5. AnnIntensiveCare2011 6. AnnPharmacother2019 7. AmJHealthSystPharm2020 8. TDM-monografie.org/vancomycine

Wat is in jouw instelling de huidige praktijk tav TDM van vancomycine qua te verzamelen spiegels en interpretatie daarvan?

1. Bayesiaans schatten AUC obv 1 (Cmin) of 2 spiegels (ook Cmax)
2. Schatten AUC obv 2 spiegels (Cmin+Cmax) en 1e orde PK formules
3. Interpretatie spiegel onder continu infuus (zonder PK model)
4. Interpretatie dalspiegel (zonder PK model)

Conclusie meta-analyse(s)

• "Compared to C_min doing strategies, AUC_0-24 guided dosing strategies is associated with a reduced incidence of AKI (...). The certainty remains low due to low quality of included studies"
• Veel geïncludeerde studies gebruiken C_min target 15-20 mg/L. Zou een Cmin target 10-15 mg/L een redelijk alternatief zijn voor AUC guided dosing?

Patiënt moet naar huis met iv vancomycine. Hij is mbv TDM ingesteld op 3dd 1250 mg. In de thuissituatie wordt gestart met continue toediening 3750 mg/24 h. De spiegel blijkt, 24 uur na omzetten van intermitterend naar continu, 24 mg/l
Stelling: Dit is een adequate therapie voor deze patiënt

1. Waar
2. Niet waar

PKPD Vancomycine: intermitterend vs continu

• Target bij continu iv: C_ss= 17 - 25 mg/l
  C_ss = AUC_0-24 / dosisinterval -> 400 / 24 =17 mg/l

PKPD Vancomycine: intermitterend vs continu

• Target bij continu iv: C_ss= 17 - 25 mg/l
  C_ss = AUC_0-24 / dosisinterval -> 400 / 24 =17 mg/l
• Geen verschil in effectiviteit (continu mogelijk minder nefrotoxisch)
• Voordelen continu iv:
  - target wordt eerder bereikt
  - makkelijker voor thuistoediening
  - makkelijker voor TDM (81% van de C_min bij intermitterend is >1 h voor een nieuwe gift afgenomen, 61% >2 h [Neely AAC2014])

Patiënt (m, 68 j, 73 kg, eGFR 41) start met iv vancomycine: 20 mg/kg/dag continu iv. De oplaaddosis is men vergeten. De dag na start is de spiegel 14.9 mg/L.
Wat wordt je doseringsadvies?

1. Dosering verlagen naar 15 mg/kg/dag
2. Dosering van 20 mg/kg/dag handhaven
3. Dosis verhogen naar 25 mg/kg/dag
4. Dosis verhogen naar 30 mg/kg/dag

Continue infusie vancomycine

Gebruik bij continue infusie het target Css= 17 - 25 mg/l ALLEEN als je zeker weet dat er steady-state is

Een volwassen patiënt wordt al 3 dagen ivm een luchtweginfectie behandeld met ceftazidim 2 gram 3dd. Sputumkweek positief voor Pseudomonas aeruginosa, gevoelig voor ceftazidim. De patiënt houdt koorts en leukocytose. Hij heeft een eGFR van 140 ml/min. Wat doe je?

1. Niets, het effect kan nog komen
2. Dosering verhogen naar 3 gram 3dd
3. Dosering aanpassen naar 6 gram continu iv
4. Adviseren te switchen naar meropenem

Patiënt (v, 53 j, 80 kg, eGFR 73) krijgt 6dd 1 gram flucloxacilline ivm Staph aureus bacteremie. Patiënt heeft ook hartfalen en blijkt na een week flink overvuld. Nierfunctie is onveranderd.
Stelling: gezien de overvulling moet een dosisverhoging overwogen worden

1. Waar
2. Niet waar

Vragen?

Wat is jullie huidige praktijk: wie heeft wel eens een spiegel voor een beta-lactam laten bepalen?

1. Nooit
2. Alleen in IC-patiënten
3. Alleen in geselecteerde casus
4. Iets anders

Issues mbt TDM van beta-lactams tbv effectiviteit

• Welk T>MIC target te gebruiken: 50% or 100%; 1xMIC or 4xMIC? 

       (hangt oa af van target populatie)

• Meten van de totale of de ongebonden concentratie? fT>MIC
• Welk monster te verzamelen?  

        Cmid bij target 50%(f)T>(4x)MIC

        Cmin bij 100%(f)T>(4x)MIC
        Css bij continue infusie
        Model based TDM?

Wat is jullie huidige praktijk tav het meten van spiegels om effectiviteit van gentamicine of tobramycine te monitoren?

1. Alle patiënten Cmax meting
2. Alleen geselecteerde casus Cmax bepaling
3. Alleen geselecteerde casus AUC bepaling
4. Geen spiegels tbv effect / iets anders