PK/PD en TDM van antibiotica - Fellow's infectieziekten

• Mediawijsheid
• WO
• Studiejaar 3

PKPD en Therapeutic Drug Monitoring van antibiotica

Welk doseerregime wanneer en waarom?

Anne van Schip

18 maart 2022

Slides: Reinier van Hest

Een patiënt (m, 79 kg, 1.78 m, eGFR 82 ml/min) start ivm sepsis eci oa met gentamicine 7 mg/kg eenmaal daags. Wanneer meet je spiegels en welke?

1. voor de 3e gift een top- en dalspiegel
2. voor de 3e gift een dalspiegel
3. na de 1e gift een top- en dalspiegel
4. na de 1e gift een dalspiegel

Een patiënt (v, 120 kg, 1.65 m, eGFR 31 ml/min) start ivm sepsis eci oa met gentamicine 7 mg/kg eenmaal daags. De startdosering moet dus 840 mg zijn

1. Waar
2. Niet waar

Een patiënt (m, 67 j, 73 kg, eGFR 72) start ivm sepsis eci met vancomycine 2dd 1000 mg om 00.00u en 12.00u. Op dag 2 wordt om 8.30u een spiegel geprikt. Deze is 11.1 mg/l. Wat doe je?

1. Handhaven 2dd 1000 mg
2. Verhogen naar 2dd 1250 mg
3. Verhogen naar 2dd 1500 mg
4. Ziekenhuisapotheek bellen voor advies

Waarom TDM bij vancomycine?

1. Goede dalspiegel -> goed klinisch effect
2. Goede dalspiegel -> laag risico nefrotoxiciteit
3. Goede dalspiegel -> goed klinisch effect en laag risico nefrotoxiciteit
4. Goede AUC -> goed klinisch effect en laag risico nefrotoxiciteit

Waarom TDM van vancomycine: effectiviteit

Targets:

• AUC_0-24 / MIC > 400 (=AUC_0-24 > 400 bij MIC van 1 mg/l of kleiner)
• C_min als surrogaat voor AUC_0-24: 10 - 20 mg/l

Wat is jouw huidige praktijk: welk vancomycine target wordt in jouw instelling aangehouden?

1. dalspiegel tussen 15 en 20 mg/l
2. dalspiegel tussen 10 en 15 mg/l
3. AUC > 400
4. Iets anders/weet ik niet

Waarom TDM van vancomycine: effectiviteit

Targets:

• AUC_0-24 / MIC > 400 (= AUC_0-24 van 400 bij MIC van 1 mg/l of kleiner)
  
• Voorheen: C_min als surrogaat voor AUC_0-24: 10 - 20 mg/l
• Tegenwoordig: berekenen AUC_0-24 mbv 1 (C_min) of 2 (C_min+C_max) monsters en Bayesiaans schatten of 1e orde PK formules

Waarom TDM van vancomycine: effectiviteit

Targets (Rybak M. et al AmJHealthSystPharm2020):

• AUC_0-24 / MIC > 400 
• Berekenen AUC_0-24 mbv 1 (C_min) of 2 (C_min+C_max) monsters en Bayesiaans schatten of 1e orde PK formules
• Monster(s) af te nemen binnen 48 h na start; na 1e gift bij eGFR<50 ml/min
• NB Target gebaseerd op evidence mbt MRSA

Stelling: bij een infectie met Staph. epidermidis met MIC van 2 mg/l kan de dosering gerust verhoogd worden richting een AUC van 800, bv dmv 2 gram 2dd, omdat er geen overtuigende relatie is tussen vancomycine blootstelling en nefrotoxiciteit

1. Waar
2. Niet waar

Patiënt moet naar huis met iv vancomycine. Hij is mbv TDM ingesteld op 3dd 1000 mg. In de thuissituatie wordt gestart met continue toediening 3000 mg/24 h. De spiegel blijkt, 24 uur na omzetten van intermitterend naar continu, 24 mg/l
Stelling: Dit is een adequate therapie voor deze patiënt

1. Waar
2. Niet waar

Vancomycine: intermitterend vs continu

• Target bij continu iv: C_ss= 17 - 25 mg/l
  (C_ss=AUC / dosisinterval -> 400 / 24 =17 mg/l)

Vancomycine: intermitterend vs continu

• Target bij continu iv: C_ss= 17 - 25 mg/l
  (C_ss=AUC / dosisinterval -> 400 / 24 =17 mg/l)
• Geen verschil in effectiviteit (continu mogelijk minder nefrotoxisch)
• Voordelen continu iv:
  - target wordt eerder bereikt,
  - makkelijker voor thuistoediening
  - makkelijker voor TDM (81% van de C_min bij intermitterend is >1 h voor een nieuwe gift afgenomen, 61% >2 h [Neely AAC2014])

Beta-lactam antibiotica

Een volwassen patiënt wordt al 4 dagen ivm een luchtweginfectie behandeld met ceftazidim 2 gram 3dd. Sputumkweek positief voor Pseudomonas aeruginosa, gevoelig voor ceftazidim. De patiënt houdt koorts en leukocytose. Hij heeft een eGFR van 160 ml/min. Wat doe je?

1. Niets, het effect kan nog komen
2. Dosering verhogen naar 3 gram 3dd
3. Dosering aanpassen naar 6 gram continu iv
4. Dosering aanpassen naar 1 gram 6dd

Wat is jullie huidige praktijk: heb je wel eens een spiegel voor een beta-lactam aangevraagd?

1. Ja
2. Nee

Patiënt (v, 80 kg, 170cm) op de ICU wordt al 3 dagen behandeld met 12 gr/24 uur flucloxacilline voor een S. aureus endocarditis. Er is noodzaak tot starten CVVH. Is er reden voor een spiegel?

1. Ja
2. Nee

TDM flucloxacilline

* Volgens Kennisbank bij eGFR <10 en alle soorten dialyse: "Bij bovenstaande adviezen moet worden overwogen de flucloxacillineconcentratie te bepalen, met name om onder behandeling te voorkomen. Deze bepaling is alleen zinvol indien ook de gevoeligheid (MIC) van het te bestrijden micro-organisme bekend is."

* AMC: Bij vermoeden van (neuro)toxiciteit bij zeer hoge doses (> 6 gram/dag).

Flucloxacilline op de IC

* Indien neurotoxiciteit lastig te beoordelen is (ziekte of bijwerking)

* Vrije concentratie

* Uitslag duurt i.v.m. opsturen naar ander centrum tot 1 week

Nog aanpassen TDM monografie ligt er uit

TDM monografie

* Effectiviteit vrije concentratie 0,5 - 2 mg/L (1-4 x MIC)

* Toxiciteit: totaal 125 mg/L