Lever en Pancreas

• Ic verpleegkundigen
• Beroepsopleiding

Lever en Pancreas

Renee Post

najaar 2024

IC-vpk, Gelre ziekenhuis

Lever

Puzzel

1. Albumine                                                     6. Temperatuur

2. Fibrinogeen                                               7. Glucose

3. Portale hypertensie                               8. Lactulose

4. Cholesterol                                                9. Varices

5. Ureum                                                          10. Icterus

Oplossing: pancreas

De Lever

De lever (hepar): Roodbruin orgaan

• 1.5 kilo (!)
• Rechtsboven in de buik
• Vergroeid met middenrif

De lever is de 'pitstop' van het lichaam

• Bijna alle voedingsstoffen gaan langs de lever

vena porta: zuurstofarm bloed, maar vol met voedingsstoffen uit de darmen

 arteria hepatica: zuurstofrijk

leverlobjes zijn de bouwstenen van de lever, je hebt er duizenden

bloed uit beide aders komen samen

Hoeveel procent van de lever kunnen we missen?

1. 30
2. 70
3. 50
4. 45

Wat is geen functie van de lever

1. Gal opslaan
2. Gal maken
3. Ontgiften
4. Afvalstoffen uit je bloed halen

Wat is een van de belangrijkste functies van de lever?

1. Opslag van vitamines
2. Reguleren van de bloedsamenstelling
3. Transport van zuurstof in het lichaam
4. Aanmaak van rode bloedcellen

alle processen waarborgen, 

eitwitten, vetten, toxinen, medicatie etc.

Functies van de lever

De lever heeft verschillende functies.

• Gal
• Afweer 
• Aanmaak bouwstenen 
• Afbraak schadelijke stoffen
• Opslag vitamines / glucose

Gal wordt gemaakt in de...

1. Galblaas
2. Lever
3. Alvleesklier
4. Maag

galblaas is opslagplaats voor gal

Door welk vitamine tekort kunnen galstenen ontstaan?

1. Vitamine A
2. Vitamine B
3. Vitamine C
4. Vitamine D

Door tekort aan vitamine C

voor het omzetten van cholesterol hebben we vit C nodig, zodat het in galzouten kan worden omgezet=vet opgelost in water

Galzouten worden gemaakt door hydroxylatie van cholesterol. (biochemische reactie om vet om te zetten in andere moleculen) Voor deze omzetting is als co-factor vitamine C (ascorbinezuur) nodig. Een tekort aan vitamine C kan zodoende zorgen voor onvoldoende hydroxylatie van cholesterol en dat leidt tot eventuele vorming van galstenen, aangezien de gehydroxyleerde cholesterol oplosbaar is in een waterige omgeving maar cholesterol niet.

Samenstelling gal

• Water 
• Galzouten; deze zouten kunnen vetten in kleine druppeltjes verdelen  (emulgeren). Uit cholesterol gevormd.
• Bilirubine (galkleurstof)  afbraak product van? 

Als we vet eten, wordt het proces van aanmaking van gal in werking gezet.

Gal wordt afgegeven aan het duodenum. 

Hierdoor kunnen vetten worden geemulgeerd door de galzouten

Door welk vitamine tekort kunnen galstenen ontstaan?

GLUCORONZUUR

ALBUMINE = ongeconjugeerd 

bilirubine is zeer slecht oplosbaar in water, wordt daarom aan eiwit gebonden (albumine)

milt breekt HB af en zet het op in bilirubine

ongeconjugeerd, kan niet het lichaam verlaten, geconjugeerd wel

via lever komt het in normale circulatie terecht en kan het alsnog via de nieren worden uitgescheden, weinig (20%)

Het wordt door de lever uit het bloed opgenomen en gekoppeld aan glucuronzuur, door het enzym glucuronyltransferase, en heet dan 'direct bilirubine'. 

80% gaat via de ontlasting, dat geeft ook de kleur aan de ontlasting

bilirubine gaat met de galvloeistof via de darmen naar buiten

is zeer zeldzaam

denk ook aan levercirrose

Welke 'vreetcellen' (macrofagen) breken bacteriën en lichaamsvreemde stoffen af ?

1. Sinusoïden
2. Erytrocyten
3. Hepatocyten
4. Kupffercellen

Afweer

In de wand van de sinusoïden bevinden zich Kupffercellen.

Deze cellen breken schimmels, bacteriën, parasieten en cel resten af. 

sinsoiden zijn ruimte met bloed gevuld tussen de levercellen. deze ruimten zijn bedekt met 2 soorten cellen, endotheel en kupffercellen. Kupffercellen zijn macrofagen en beschermen de lever. Zij bestrijden de bacterien en virussen 

Wat gebeurt er met cholesterol nadat HDL het naar de lever heeft getransporteerd?

1. Opslag in de bloedvaten
2. Transport naar de cellen
3. Verwerking of uitscheiding
4. Omzetting naar triglyceriden

Transporteiwiten,

HDL neemt cholesterol uit het bloed weg door transporteiwitten, wordt in lever dan afgebroken. HDL ruimt cholestrol dus op.  lipoproteine=Chylomicronen: chylomicronen bestaan voornamelijk uit triglyceriden. Ze zijn verantwoordelijk voor het transport van tryglyceriden en cholesterol van het darmkanaal naar de lever en vetweefsel.

Wat is de functie van HDL-moleculen in het lichaam?

1. Transporteren van cholesterol naar de cellen
2. Aanmaken van cholesterol
3. Opslaan van cholesterol in het bloed
4. Transporteren van cholesterol naar de lever

HDL wordt de goede cholesterol genoemd omdat deze het overtollig cholesterol juist terug brengt vanuit de weefsels naar de lever om ze hier af te breken.

werking van HDL is complex en wordt nog veel onderzoek naar gedaan

De hoeveelheid cholesterol die de lever maakt, wordt beïnvloed door de leefstijl. Roken, weinig lichaamsbeweging en een eetpatroon met veel verzadigd vet kunnen het evenwicht verstoren. Daardoor kan een ongewenste verschuiving plaatsvinden naar meer LDL. Onverzadigd vet in de voeding zorgt juist voor minder LDL-cholesterol.

Vetstofwisseling 

• De lever maakt cholesterol (grondstof voor celmembranen en hormonen)
• Barrière tussen het intra- en extracellulaire milieu doordat het slecht oplosbaar is in water.
  
• (Deze eigenschap zorgt ook voor ader-verkalking bij een teveel)
  
• Glucose en aminozuren omgezet in vetzuren, die worden vervolgens weer omgezet in onverzadigde vetzuren, lichaamsvet of glucose.

Cholesterol = een vet

wordt gekoppeld aan eiwit in bloed, omdat het vetachtig is. 

De koppeling tussen cholesterol en het transporteiwit wordt ‘lipoproteïne’ genoemd.

Het is een bouwstof voor de cellen en hormonen in ons lichaam en is nodig voor de aanmaak van vitamine D en gal. Cholesterol wordt voornamelijk aangemaakt door de lever, maar ook in bijnieren en darmen maken in mindere mate cholesterol aan. rest via voeding

https://www.perfectlab.nl/wat-is-ldl-hdl-cholesterol

Welke plasma eiwitten worden gevormd in de lever?

Eiwitstofwisseling 

Desaminering: stikstofgroep wordt verwijderd -> ureum wordt gevormd.

Bij de omzetting van eiwitten komt ammoniak (NH3) vrij. Dit wordt weer omgezet in ureum. 

NH2 (amide ion) aminozuur

Desamineren is het losmaken van de aminogroepen van de aminozuren. Deze worden vervolgens omgezet in ureum, wat wordt afgegeven aan het bloed en vervoerd wordt naar de nieren. Ureum wordt als bestanddeel van de urine uit het lichaam verwijderd. Bij dit proces komt energie vrij (4 kcal per gram eiwit). Desaminatie vindt plaats als de lever een groter aanbod van aminozuren krijgt dan op dat moment in het lichaam nodig is.

ATP: dissimilatie (afbraak van glucose) bij 1 afbraak molecuul glucose, wordt 36 ATP gevormd. ATP hebben we voor alles nodig, celgroei, aanmaak enzymen, productie hormonen etc. zonder ATP gaan we dood. 

gluconeogense: opnieuw vormen van glucose. bv bij intensief sporten als er lactaat is. 

Lipogenese: glucose omzetten in vetzuren. Lipogenese wordt gestimuleerd door een hoge bloedsuikerspiegel en hoge insulineconcentratie. Lipogenese wordt in gang gezet als alle opslagruimte voor glucose in de lever en spieren vol is.

Ontgifting

• Bepaalde lichaamsvreemde stoffen geschikt maken, om uit te scheiden via urinewegen of galwegen
• Ammoniak > Ureum
• Afbreken van aminozuren
  
• Uitscheiden bilirubine gebonden aan albumine
• Uitscheiden uitgewerkte hormonen of teveel ervan
• Onschadelijk maken van lichaamsvreemde stoffen zoals alcohol, nicotine, cafeïne

Hepatitis A

Hepatitis A: Vooral bij kinderen

• Middellandse zee (Turkije/Marokko)
• Besmetting via ontlasting of rauwe/besmette voeding
• Kinderen hebben vaak geen/weinig klachten
• Duurt enkele weken tot 3 maanden

Geen behandeling noodzakelijk 

(wél alcohol vermijden!)

Inenting mogelijk voor reizen naar landen met besmetting.

leverontsteking door virus

Hepatitis B en C

Hepatitis B en C: Overdracht via bloed-bloed of onveilige seks

• Vooral bij prostituees, drugsgebruikers en homoseksuele mannen
• Én mensen die werken in de gezondheidszorg!
• Incubatietijd maximaal 6 maanden

Inenting tegen Hepatitis B is mogelijk (in Rijksvaccinatieprogramma)

Inenting tegen Hepatitis C is niet mogelijk!

Ook overdracht tijdens de bevalling van moeder op kind.

Vooral in de gezondheidszorg bij prikaccidenten. 

Complicaties...

Levercirrose: Leverweefsel verandert in bindweefsel (littekens)

• Door bijvoorbeeld hepatitis
• Ook door chronisch alcoholmisbruik of auto-immuunziekte
• Lever werkt steeds minder -> uiteindelijk transplantatie

Lever wordt eerst groter om verlies aan functie te compenseren...

• Als er op tijd wordt behandeld, kan leverfalen voorkomen worden
• Anders levertransplantatie

leververvetting door ongezonde leefstijl, in westerse landen komt dit veel voor. kan uiteindelijk in NASH, non-alcoholic setatohepatitis, niet alcoholische leverontsteking veranderen, met cirrose tot gevolg. 

Child-Pugh score

score voor ernst van levercirrose

Behandeling

• MARS?
  
• Behandeling van oorzaak van cirrose
  
• Behandeling van de symptomen
  
• Varices/Ascites
  
• Afhankelijk van stadium herstel of voorkomen van progressie.
  
• Levertransplantatie
  

MARS: lever dialyse: molecular absorbents recirculation system, bij erg hoog bilirubine gehalte

er is geen bewijs dat MARS de overleving beinvloedt. resulteerde wel in hogere overleving, maar niet significant

Samenvatting

- Lever is complex orgaan

- Heel veel processen vinden er plaats

- Levercirrose behandel de oorzaak

Alvleesklier

Alvleesklier: Pancreas

• 12-15 cm lang
• Ligt deels achter de maag
• Maakt verteringssappen
• Endocriene en exocriene functie
• Samenwerking met lever 
• 1 liter sap per dag 
• Pro enzymen (inactief)

Waarom zijn de verteringssappen uit de pancreas basisch?

Pancreatitis

Acute pancreatitis (AP): een acute ontsteking van het pancreas waarbij in wisselende mate het pancreas zelf, de omringende weefsels of andere orgaansystemen zijn aangedaan.

Milde AP: minimale orgaandisfunctie en/of lokale complicaties

Ernstige AP: orgaan falen en/of lokale complicaties

Chronische pancreatitis (CP): steeds terugkerende of langdurige ontsteking van het pancreas

Behandeling

• ECRP (biliair) + evt. ES (endoscopische sfincterotomie) 
• Zoveel mogelijk afwachtend beleid 
• Chirurgie? Stent? 
• Timing cholecystectomie bij biliaire oorzaak
• Bij geïnfecteerde necrose overweeg antibiotica  

Preventie voor post ERCP pancreatitis zijn rectale NSAID's

1. Waar
2. Niet waar

Een recente meta-analyse heeft aangetoond dat rectale NSAID's de kans op PEP verlagen van 12.5% naar 4.4%.

Niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) zijn gunstig gebleken bij de preventie van PEP. Ze werken door de productie van verschillende hoofdklassen van pro-inflammatoire lipiden (bijv. leukotriënen, prostaglandinen en bloedplaatjesactiverende factor) te onderdrukken, wat resulteert in de remming van de fosfolipase A2-activiteit [5, 6]. Bovendien wordt de aanhechting van neutrofiel-endotheelcellen ook geremd door NSAID's

Fosfolipase A2 speelt een belangrijke rol door het reguleren van sommige pro-inflammatoire mediatoren, waaronder arachidonzuurproducten en bloedplaatjesactiverende factoren in de initiële ontstekingscascade van acute pancreatitis [22]. Er is gesuggereerd dat NSAID's gunstige effecten hebben op acute pancreatitis, omdat ze krachtige antagonisten zijn van fosfolipase A2 [23]. Daarnaast remmen NSAID's ook stikstofmonoxidesynthase, dat betrokken is bij ontstekingen en celbeschadiging [24]. De piekplasmaconcentratie van NSAID's wordt binnen 30 minuten na rectale toediening bereikt [25] en de biologische beschikbaarheid is volledig. Op basis van de beschikbare gegevens is aangetoond dat alleen rectale toediening van NSAID's een effect heeft op het voorkomen van PEP, misschien vanwege een completere en snellere biologische beschikbaarheid dan bij de orale route [26, 27]. Maagzuurgraad kan medicijnen vernietigen na orale toediening 

Via welke verwijding vanuit de galwegen, die uitmond in het duodenum, wordt een ERCP verricht?

Samenvattend

Onderliggende oorzaak behandelen

Pancreatitis patiënt, altijd aanmelden bij werkgroep pancreatitis

Hoe behandelen we een paracetamol-intoxicatie?

1. Acetylcysteine i.v.
2. Acetylcysteine oraal
3. Dit behoeft geen behandeling
4. Antwoord A en B

Paracetamol - wanneer behandelen?

• Bij onbekend innametijdstip en/of inname over langere periode
• Bij vermoedelijke inname van meer dan 100 mg/kg
• Bij 4-uursspiegel > 150 mg/l (bij alcoholisme, ondervoeding of CYP2E1-inductie >75 mg/L)
  

CYP2E1 inductie, denk dan aan isoniazide (behandeling TBC medicatie)

 Paracetamol wordt in de lever via verschillende routes gemetaboliseerd waarbij de vorming van N-acetylparaquinone imine ofwel NAPQI toxisch is ten gevolge van sterk oxidatieve eigenschappen. Deze metaboliet wordt gedegradeerd door glutathion, maar bij overdosering >10g (>200mg/kg) zal de toxische metaboliet levercelschade veroorzaken. Deze toxische grens licht lager in geval van een beperkte glutathionvoorraad door patiënt gerelateerde factoren, leverfunctiestoornissen en bepaalde medicatie.

www.acuteboekje.nl 

Door teveel vrije radicalenvraken cellen beschadigd, komt door inname van medicatie (pcm in dit geval)  beschadiging van mitocondrien 

Oxidatieve stress is een biologisch proces dat cellen binnen het lichaam afbreekt. Deze celbeschadigingen leiden onder meer tot rimpels, spierscheurtjes en haaruitval, oftewel het verouderingsproces.

Wanneer glutathion uitgeput is, zoals het geval kan zijn bij een overdosis, kan dit leiden tot leverschade. Om de concentratie glutathion voor de binding aan NAPQI te vergroten, kan N-acetylcysteïne (NAC), een precursor van glutathion (GSH), worden toegepast. De interactie tussen PCM en ethanol is complex en wordt beïnvloed door

Het doel van de behandeling is, naast algemene ondersteuning van de vitale functies, het voorkomen

van levercelnecrose door de reactieve metaboliet N-acetylparabenzochinonimine (NAPQI). Dit wordt

bij normaal gebruik van paracetamol omgezet door gluthation tot cysteïne en

mercaptzuurmetabolieten die niet toxisch zijn. Echter bij verzadiging van gluthation wat optreedt bij

een intoxicatie, kan NAPQI niet meer omgezet worden en kan het binden aan hepatocyten wat leidt tot

levercelnecrose. [1]

Acetylcysteïne wordt gebruikt bij paracetamol intoxicatie om levercelnecrose te voorkomen. Het is een

SH-donor die fungeert als gluthationprecursor en NAPQI inactiveert door eraan te binden. verschillende factoren (zoals acuut versus chronisch ethanolgebruik en tijdsduur van inname beide substanties ten opzichte van elkaar), welke zullen worden besproken in deze beschouwing.

Metabolisme van paracetamol

5-10% wordt omgezet in CYP2E1 (cytochroom p450), wordt omgezet in reactieve radicaal N-acetyl..

Metabolisme van PCM vindt voornamelijk plaats in de lever, volgens het mechanisme dat is weergegeven in figuur 2. Kortweg gezegd wordt PCM in jonge, gezonde volwassenen gemetaboliseerd tot PCM-glucuronide en PCM-sulfaat, de belangrijkste metabolieten (85-90%). PCM wordt voor 5% onveranderd uitgescheiden via urine en 5-9% wordt geoxideerd door CYP2E1 tot de toxische metaboliet N-acetyl-p-benzoquinone imine (NAPQI). Bij therapeutische doseringen wordt NAPQI vervolgens geneutraliseerd door glutathion en uitgescheiden als de metabolieten cysteïne en mercapturaat.

wanneer glutathion wordt uitgeput, kan het leiden tot levercelnecrose

Glutathion komt bijna in alle cellen in een hoge concentratie voor en behoort tot de belangrijkste antioxidanten in het lichaam.

Glucuronidering is een fase II-biotransformatiereactie. Hierbij wordt een lichaamsvreemde stof gekoppeld (geconjugeerd) aan een lichaamseigen stof. 

Bij een overdosering van paracetamol raken de twee belangrijkste omzettingsroutes in de lever (glucuronidering en sulfatering), die normaal voor het grootste deel van het metabolisme van paracetamol instaan, verzadigd. Dit heeft tot gevolg dat er door een derde omzettingsroute (oxidatie via het cytochroomP450) een overmaat aan NAPQI (N-Acetyl-P-BenzoQuinone-Imine) wordt gemaakt. Dit NAPQI wordt in normale omstandigheden volledig gebonden aan glutathion en is dan niet toxisch. Maar door deze grotere productie is er een verzadiging van het glutathion en het niet gebonden NAPQI is toxisch voor de levercellen.

Paracetamol

Stadium 1 omvat de eerste 24 uur na blootstelling en kenmerkt zich door milde maagdarmklachten, zoals misselijkheid, braken en buikpijn. 

Stadium 2 treedt op tussen 24-72 uur na blootstelling. In dit stadium wordt de glutathionvoorraad uitgeput en begint de toxische metaboliet schade aan te richten. Dit is meestal asymptomatisch en uit zich alleen in verhogende serumtransaminasen.

Stadium 3 beslaat 48-96 uur na blootstelling met het klinisch beeld van misselijkheid, braken, malaise en rechter bovenbuikspijn, leverfalen. In dit stadium dient overleg plaats te vinden met een levertransplantatiecentrum. De patiënt kan in dit stadium komen te overlijden.

Stadium 4 is de periode van 4 dagen tot 2 weken na toxische blootstelling en bestaat uit herstel van leverparenchym en functie

stadium 3: verergeren met tekenen van leverfalen (stollingstoornissen, hypoalbuminemie, trombopenie, hypoglycemie en encephalopathie) en nierinsufficiëntie. In dit stadium dient overleg plaats te vinden met een levertransplantatiecentrum. De patiënt kan in dit stadium komen te overlijden.

Samenvattend

• Altijd een paracetamolspiegel bepalen als paracetamolinname niet uit te sluiten is
• Klachten kunnen na 3-4 dagen nog verergeren